유비퀴틴-프로테아좀 기작이란? 
세포 내생성되는 여러 독성 물질, 혹은 부산물들은 몇 가지 제거 기작을 통해 없어지는데, 이들 중 대표적인 하나는 유비퀴틴프로테아좀(ubiquitin-Proteasome)기작이다.
유비퀴틴-프로테아좀의 역할
가장 대표적인 UPS의 기질로써 세포 주기를 조절하는 cyclin이 있다. UPS에 의해 분해되어 그 활성이 조절되는 cyclin은 cyclin-dependent protein kinases (Cdks)의 활성을 조절함으로써 세포 주기를 조절한다. c-Jun과 같은 transcription factor는 eukaryote의 유전자의 발현을 조절하며 이 또한 UPS에 의해서 조절된다. 이 외에도 signal transduction, tumor suppression, DNA repair, apoptosis와 같은 key event를 조절하는 단백질들의 세포 내 농도가 UPS에 의해서 선택적으로 조절됨으로써 세포의 항상성이 조절된다.
유비퀴틴-프로테아좀과 질병과의 연관관계
현재 연구의 방향
① 유전자 군(pool)의 과발현을 통한 유비퀴틴프로테아좀 조절 유전자 동정(identification)
② 동정된 유전자 집합을 통한 세포 내 신호 전달 체계(signaling pathway) 구축
③ 구축된 신호 체계를 통한 외부 신호 동정 및 외부 환경 동정
④ 외부 환경 및 생명체 간의 상호 관련성 연구 및 생명체 내 의의 확립
유비퀴틴-프로테아좀 조절 기작의연구
26S 프로테아좀 조절 기작 연구의 성과
이 논문은 프로테아좀 19S의 subunit의 하나인 S5b는 TNF-α/NFκB 세포 내 신호 경로를 통해서 발현이 증가함을 밝혔다. 이렇게 증가된 S5b는 또 다른 19S subunit인 S7과 결합하여 프로테아좀의 assembly를 저해하여 프로테아좀의 활성을 방해한다. 또한, 감소한 프로테아좀의 활성이 Alzheimer’s disease의 원인인 tauopathy를 일으키는 모델을 제시하여 인간 질병 모델에서 프로테아좀의 중요성을 보였다.
현재 진행되고 있는 연구
1. 유비퀴티네이션 연구
- UPS의 기능을 저하시키는 것으로 발굴된 유전자 Target A의 경우, 저산소증 데미지(ischemic damage)에서 영향을 받으며, 여러 전사(Transcripton)와 번역(Translation)등에도 관련되는 것으로 생각되고 있다. 이 유전자의 KO mice의 경우, 저산소증 데미지를 가할 경우, 일반적인 mice보다 저항성을 가지며, 뇌손상이 줄어드는 것으로 관찰되었다. 이 유전자의 UPS와 관련된 기능을 block하는 compound를 개발, 이러한 것이 뇌졸증과 같은 여러 brain damage를 줄일 수 있는 지에 대한 활발한 연구가 진행되고 있다.
2. 프로테아좀 조절 기작 연구 
UPS의 기능을 활성화시키는 것으로 발굴된 유전자 Target Y의 경우, Endoplasmic Reticulum에 존재하며, ER stress와 같은 misfolding protein과 관련있는 것으로 생각된다. 이 유전자의 KO fly와 TG fly의 경우, Huntington’s disease model fly에서 나타나는 eye degeneration을 악화시키거나(KO) 혹은 완화(TG)시키는 것으로 나타났고, 이는 proteasome의 활성과 관련있을 것으로 생각되어지고 있다. 그리고 어떠한 기작을 통해 이러한 일들이 가능한지에 대한 mechanism study를 통해 새로운 drugable target이 될 수 있는지 여부를 연구하고 있다.
publications
-E2-25K/Hip-2 regulates caspase-12 in ER stress-mediated Abeta neurotoxicity.
Song S, Lee H, Kam TI, Tai ML, Lee JY, Noh JY, Shim SM, Seo SJ, Kong YY, Nakagawa T, Chung CW, Choi DY, Oubrahim H, Jung YK. J Cell Biol. 2008 Aug
-E2-25K/Hip-2 regulates caspase-12 in ER stress-mediated Abeta neurotoxicity.
Song S, Lee H, Kam TI, Tai ML, Lee JY, Noh JY, Shim SM, Seo SJ, Kong YY, Nakagawa T, Chung CW, Choi DY, Oubrahim H, Jung YK. J Cell Biol. 2008 Aug
- Amyloid β-induced FOXRED2 mediates neuronal cell death via inhibition of proteasome activity.
Shim S, Lee W, Chung H, Jung YK. Cell Mol Life Sci. 2011
- Role of S5b/PSMD5 in proteasome inhibition caused by TNF-α/NFκB in higher eukaryotes.
Shim SM, Lee WJ, Kim Y, Chang JW, Song S, Jung YK. Cell Rep. 2012 Sep