Genome을 정확하게 유지하는 것은 모든 생물체의 생존과 기능 유지에 필수적인 요소이다. 하지만 세포는 대사 중에 발생하는 활성산소, 외부환경으로부터 가해지는 이온화 방사선 (ionizing radiation; IR) 등과 같은 내부 및 외부의 다양한 DNA 손상인자에 의해 끊임없이 공격을 받게 된다. DNA 손상이 발생하게 되면 DNA damage checkpoint가 활성화되어 세포주기의 정지, DNA repair system 작동, chromatin remodeling, 전사기작 조절, 세포 사멸 (apoptosis) 및 세포노화 (senescence) 와 같은 다양한 세포반응이 일어난다. 만일 이렇게 손상 받은 DNA에 repair가 제대로 일어나지 않게 되면 genome instability 뿐만 아니라 cancer가 유도된다. 하지만 세포들은 해로운 DNA 손상에 대응하는 정밀한 기구인 ‘DNA damage checkpoint pathway’ 라는 매우 중요한 자기방어기작을 가지고 있어서 손상된 DNA를 repair하고 genomic stability를 유지하게 된다.
DNA damage checkpoint는 DNA 손상을 인지하는 sensor 단백질에 의해 활성화되고, DNA damage signal을 전달하는 transducer 단백질 의해 증폭, 전달되어 effector들에 의해 최종 target 단백질들의 활성을 조절함으로써 세포반응을 유도하게 된다. 현재 DNA damage를 인식하는 sensor 단백질에는 ATM (ataxia telangiectasia, mutated), ATR (ATM and Rad3-related) 등 PI3-kinase (phosphatidylinositol 3-kinase)의 활성을 가지고 있는 단백질이 존재한다. Serine-threonine kinase인 ATM과 ATR은 일반적으로 다른 형태의 DNA damage에 대해 반응을 한다. ATM은 주로 ionizing radiation (IR)에 노출되어 DNA double strand breaks (DSBs) 에 반응을 하는 primary mediator로 작용하는 반면, ATR은 DSB반응에서는 도와주는 역할을 담당하고 UV damage와 DNA 복제 시 유발되는 손상 반응에서 primary mediator로 작용을 한다. DNA damage에 의해 활성화된 ATM, ATR은 checkpoint kinase 1, 2 (Chk1, Chk2), BRCA1, NBS1 등을 인산화 시키고, 인산화 되어 활성화 된 Chk1과 Chk2 는 p53과 같은 하부 target 단백질들을 활성화시킴으로써 세포의 다양한 DNA 손상반응을 유도하게 된다.
본 연구실에서는 DNA damage checkpoint pathway 에 관여하는 단백질들과 ubiquitination과의 관련성을 연구함으로써 그 기능과 조절기작에 어떠한 영향을 미치는지 규명하고자 연구를 수행하고 있다.