조교수
라젠드라 카르키 Rajendra Karki
연구분야
면역학
분자생물학
세포생물학
저는 다양한 염증, 감염, 대사 질환 및 암을 제어하는 데 중요한 역할을 담당하는 선천면역반응에 대해 꾸준한 관심을 가져왔습니다. 숙주세포(Host cell)는 병원체관련분자패턴(PAMPs)과 손상관련분자유형(DAMPs)을 감지하는 배선단계(Germ-lined)에서 암호화된 면역센서(encoded innate immune sensors)를 가지고 있습니다. 이러한 수용체 중에서 일부분은 인터루킨(IL)-1β와 IL-18의 생산에 관여하는 inflammasome이라는 다중단백질 복합체를 생성합니다. 일부 수용체는 1형 IFN(인터페론)의 생산에 중요합니다. 이러한 수용체에서 활성화된 신호전달 경로를 통해 미생물에 대한 면역분자가 생성됩니다. cytokine의 생산 외에도 이러한 수용체의 활성화를 통해 세포예정사로 이어집니다. 본 연구실에서는 최첨단 기술을 사용하여 Host cell의 센서가 병원체를 인식하는 메커니즘에 대한 부분 및 전반적인 면역 반응과 균형을 이루는 방법에 대해 연구하고 있습니다.
연구관심분야
감염질환에 대한 숙주의 방어기제
Inflammasome의 활성화와 세포사멸은 세균, 곰팡이, 바이러스와 같은 병원체를 제거하는데 핵심적인 요소이며 이러한 선천면역센서들은 탁월한 병원체 선택성을 가집니다. 일례로 AIM2는 Francisella bacteria, mouse cytomegalovirus, herpes virus 및 곰팡이 Aspergillus fumigatus와 같은 소수의 병원체에서만 반응합니다. 저희 연구진은 AIM2와 NLRP3 inflammasome의 공동 활성화가 Aspergillus 감염에 대한 숙주 방어를 가능하게 한다는 것을 발견했습니다(Karki et al; Cell Host Microbe, 2015). 구아닐레이트 결합 단백질(GBPs) 및 면역 관련 GTPase(IRGs)를 포함한 IFN 유도 GTPase는 Inflammasome에 대한 반응에 기여할 수 있습니다. IRGB10은 E. coli, Citrobacter 및 Francisella에 대한 반응에서 AIM2와 NLRP3 Inflammasome 활성화를 가능하게 합니다(Man and Karki et al; Cell, 2016). 인터페론 조절인자 8(IRF8)는 NAIP/NLRC4의 inflammasome 활성화를 조절하여 살모넬라 감염에 대한 숙주 방어를 가능하게 합니다(Karki and Lee et al; Cell, 2018). 이러한 병원체들은 출현 후 재출현하는 특성이 있어, 숙주세포가 세포 내 병원체 및 위험신호를 인식하고 대처하는 기전에 대한 연구를 최우선적 목표로 삼고 있습니다.
Cytokine storm과 병인학
제어되지 않은 Inflammasome의 활성화와 세포사멸은 inflammatory cytokine의 과다생산을 초래하며, 이는 순차적으로 주변세포들에 영향을 미쳐 PANoptosis라고 불리는 강력한 염증성 세포 사멸을 유발하여 다양한 질환에서의 발병원인이 됩니다. (Karki et al, Trends in Immunology, 2021, 2023). 감염 및 염증성 질환에서 여러종류의 pro-inflammatory cytokine들이 생성됩니다. 특히 TNF와 IFN-γ의 상승작용은 COVID-19에서 Cytokine storm을 유발하는 PANoptosis를 유도합니다(Karki et al; Cell, 2021). 또한, ZBP1이 매개된 PANoptosis는 COVID-19 치료에서 IFN 치료의 효과를 방해합니다(Karki et al; Science Immunology, 2022). Cytokine storm은 감염성 질환, 면역 치료 등 다양한 질환에 연관되어 있습니다. 본 연구실에서는 Cytokine storm에 대한 분자 기전과 이에 따른 질환의 병리적 기전에 대해 연구하고 있습니다..
세포사멸, 대사성질환 및 암
염증은 다양한 대사성 질환과 암을 유발합니다. (Karki et al, Nature Reviews Cancer, 2019). 세포막내인성면역센서인 NLRC3는 mTOR 활동의 조절을 통해 세포의 증식과 염증을 조절하여 대장암의 진행을 더디게 할 수 있습니다. (Karki et al; Nature, 2016). 또한, 암세포는 화학요법에 의해 유도되는 세포사멸에 저항성을 갖게 됩니다. 그러나, 다른 세포의 사멸을 유도하거나 여타 세포 사멸 경로를 이용하여 암 치료의 선택지를 확대할 수 있습니다(Karki et al; Cell Reports, 2021). 저희 연구실에서는 이러한 질환에 유효한 염증을 억제하는 분자를 동정하거나 PANoptosis를 유도하는 약물을 연구하고 있습니다.
연구관심분야
감염질환에 대한 숙주의 방어기제
Inflammasome의 활성화와 세포사멸은 세균, 곰팡이, 바이러스와 같은 병원체를 제거하는데 핵심적인 요소이며 이러한 선천면역센서들은 탁월한 병원체 선택성을 가집니다. 일례로 AIM2는 Francisella bacteria, mouse cytomegalovirus, herpes virus 및 곰팡이 Aspergillus fumigatus와 같은 소수의 병원체에서만 반응합니다. 저희 연구진은 AIM2와 NLRP3 inflammasome의 공동 활성화가 Aspergillus 감염에 대한 숙주 방어를 가능하게 한다는 것을 발견했습니다(Karki et al; Cell Host Microbe, 2015). 구아닐레이트 결합 단백질(GBPs) 및 면역 관련 GTPase(IRGs)를 포함한 IFN 유도 GTPase는 Inflammasome에 대한 반응에 기여할 수 있습니다. IRGB10은 E. coli, Citrobacter 및 Francisella에 대한 반응에서 AIM2와 NLRP3 Inflammasome 활성화를 가능하게 합니다(Man and Karki et al; Cell, 2016). 인터페론 조절인자 8(IRF8)는 NAIP/NLRC4의 inflammasome 활성화를 조절하여 살모넬라 감염에 대한 숙주 방어를 가능하게 합니다(Karki and Lee et al; Cell, 2018). 이러한 병원체들은 출현 후 재출현하는 특성이 있어, 숙주세포가 세포 내 병원체 및 위험신호를 인식하고 대처하는 기전에 대한 연구를 최우선적 목표로 삼고 있습니다.
Cytokine storm과 병인학
제어되지 않은 Inflammasome의 활성화와 세포사멸은 inflammatory cytokine의 과다생산을 초래하며, 이는 순차적으로 주변세포들에 영향을 미쳐 PANoptosis라고 불리는 강력한 염증성 세포 사멸을 유발하여 다양한 질환에서의 발병원인이 됩니다. (Karki et al, Trends in Immunology, 2021, 2023). 감염 및 염증성 질환에서 여러종류의 pro-inflammatory cytokine들이 생성됩니다. 특히 TNF와 IFN-γ의 상승작용은 COVID-19에서 Cytokine storm을 유발하는 PANoptosis를 유도합니다(Karki et al; Cell, 2021). 또한, ZBP1이 매개된 PANoptosis는 COVID-19 치료에서 IFN 치료의 효과를 방해합니다(Karki et al; Science Immunology, 2022). Cytokine storm은 감염성 질환, 면역 치료 등 다양한 질환에 연관되어 있습니다. 본 연구실에서는 Cytokine storm에 대한 분자 기전과 이에 따른 질환의 병리적 기전에 대해 연구하고 있습니다..
세포사멸, 대사성질환 및 암
염증은 다양한 대사성 질환과 암을 유발합니다. (Karki et al, Nature Reviews Cancer, 2019). 세포막내인성면역센서인 NLRC3는 mTOR 활동의 조절을 통해 세포의 증식과 염증을 조절하여 대장암의 진행을 더디게 할 수 있습니다. (Karki et al; Nature, 2016). 또한, 암세포는 화학요법에 의해 유도되는 세포사멸에 저항성을 갖게 됩니다. 그러나, 다른 세포의 사멸을 유도하거나 여타 세포 사멸 경로를 이용하여 암 치료의 선택지를 확대할 수 있습니다(Karki et al; Cell Reports, 2021). 저희 연구실에서는 이러한 질환에 유효한 염증을 억제하는 분자를 동정하거나 PANoptosis를 유도하는 약물을 연구하고 있습니다.
학력/경력
학력
- - 2008.09 - 2011.08 박사: 목포대학교, 생명자원개발이용학
- - 2006.08 - 2008.08 석사: 목포대학교, 한약자원학
- - 2001.07 - 2005.02 학사: Pokhara University, Pharmaceutical Science
경력
- - 2023.03 - 현재 서울대학교 생명과학부 조교수
- - 2021.04 – 2023.02 Director-Laboratory Operations, St. Jude Children’s Research Hospital
- - 2019.06 – 2021.04 Director Lab, St. Jude Children’s Research Hospital
- - 2017.05 – 2019.06 Staff Scientist, St. Jude Children’s Research Hospital
- - 2013.11 – 2017.04 Post-doctoral Research Associate, St. Jude Children’s Research Hospital
- - 2012.04 – 2013.10 Post-doctoral Research Associate, University of Missouri-Kansas City
주요논문
- Karki R., and Kanneganti T.D. (2023) ADAR1 and ZBP1 in innate immunity, cell death and disease. Trends in Immunology 44:201.
- Karki R., Lee S., Mall R., Pandian N., Wang Y., Sharma B.R., Malireddi R.S. Yang D., Trifkovic S., Steele J.A., Connelly J.P., Vishwanath G., Sasikala M., Reddy D.N., Vogel P., Pruett-Miller S.M., Webby R., Jonsson C.B., Kanneganti T.D. (2022) ZBP1-dependent inflammatory cell death, PANoptosis, and cytokine storm disrupt IFN therapeutic efficacy during coronavirus infection. Science Immunology 7:eabo6294.
- Karki R., Sharma B.R., Tuladhar S., Williams E.P., Zalduondo L., Samir P., Zheng M., Sundaram B., Banoth B., Malireddi R.K.S., Schreiner P., Neale G., Vogel P., Webby R., Jonsson C.B., Kanneganti T.D. (2021) Synergism of TNF-α and IFN-γ triggers inflammatory cell death, tissue damage and mortality in SARS-CoV-2 infection and cytokine shock syndromes. Cell 184:149–168.
- Karki R., Kanneganti T.D. (2019) Diverging inflammasome signals in tumorigenesis and potential targeting. Nature Reviews Cancer 19:197–214.
- Karki R., Lee E., Place D., Samir P., Mavuluri J., Sharma B.R., Balakrishnan A., Malireddi R.K., Geiger R., Zhu Q., Neale G., Kanneganti T.D. (2018) IRF8 regulates transcription of Naips for NLRC4 inflammasome activation. Cell 173:1–14.